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兽用抗生素及其替代者

浏览: 次 日期:2016/4/6 15:03:50

狭义的抗生素是指由微生物发酵过程中产生的,以低微浓度即能选择性抑制或杀灭病原体的次级代谢产物。目前,除了微生物发酵外,有些已能人工半合成(如泰妙菌素、氟苯尼考等)或全合成(如磺胺类药物),广义上,这些药物也称为抗生素,或抗菌药物。

抗生素中有些是人和动物公用的,如青霉素、阿莫西林、链霉素、强力霉素等;有些是动物专用的,如泰妙菌素、替米考星等。有些药物如头孢类,某些是任何动物共用的,如头孢氨苄、头孢曲松;有些是动物专用的,如头孢噻呋等。

1.抗生素的作用

抗生素除了具有治疗作用外,在畜牧业上更多的用于预防细菌感染,甚至用于促生长。在PRRSV、PCV2感染后,通常会发生细菌的继发感染,因而近几年抗生素被广泛用于病毒性疾病或某些疾病综合征的

2.抗生素的滥用 

由于大量抗生素被用于动物养殖,一方面造成了严重的耐药性问题,另一方面由于大量抗生素或代谢产物被排放到动物体外,污染了土壤和水体。中国科学院广州地球化学研究所应光国课题组发现,一些养猪场,尤其是大型养猪场,在猪的饲料和饮水中加入各种各样的抗生素,其中在一种饲料中就查出了十几种抗生素。

2.1 滥用抗生素引起环境污染 与国外相比,中国河流总体抗生素浓度较高,测量浓度最高达7560纳克/升,平均也有303纳克/升;而意大利仅为9纳克/升,美国为120纳克/升,德国20纳克/升。排放强度上,珠江流域、海河流域、长江下游流域为中国最高,珠三角、京津冀部分地区的抗生素年排放强度为79千克/平方公里至109千克/平方公里。

2.2 耐药性的产生 由于药物的残留和对环境的污染,使得细菌耐药性逐渐提高,甚至出现了“超级细菌”,如大肠杆菌等。以前猪丹毒对青霉素非常敏感,但近几年的临床使用效果大打折扣,很多猪场按原来的剂量使用,效果很差,只有提高用药剂量,如从5mg/kg体重提高到10mg/kg体重,才能有一定的效果。美国疾病防控中心预测,每年受耐药细菌感染的人数高达两百万,而这其中直接致死的人数也有23000人。近30年,人类在广谱抗生素研发方面基本没有突破性发现,能做的都是小修小改,但同时出现了多种“超级细菌”。2013年前后还发现“产NDM-1耐药细菌”,它与传统“超级细菌”相比,其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”,而是对绝大多数抗生素均不敏感,这被称为“泛耐药性”。2000年至2014年,出现绿脓杆菌,对阿莫西林等8种抗生素耐药性达100%;肺炎克雷伯氏菌,对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%~100%。

3. 有关抗生素政策

3.1 发达国家的禁抗 由于担心耐药性的问题,发达国家已经出台政策,限制或禁止某些抗生素的使用。欧洲先行一步,如瑞典在1986年就全面禁止抗生素在动物饲料中的应用;丹麦从2000年始,农场主只能用兽医处方才能购买抗生素用于治疗动物疾病。欧盟规定从2006年1月1日起,所有成员国禁止动物使用抗生素促生长饲料添加剂。美国FDA在2008年试图限制头孢菌类抗生素在养殖业中的使用,但在制药公司和养殖业的联合抵制下失败;到2012年,FDA再次推出2008年撤回的头孢菌类抗生素的禁令时,阻力就小得多了;同年4月,FDA出台非强制性的措施,建议动物抗生素的生产商本着自愿原则,停止将抗生素出售用作饲料添加剂, 以应对当前严峻的细菌耐药性危机。农场主们可以在兽医的监督下,使用抗生素预防和治疗动物疾病,但存在漏洞,即促生长和预防难以区分。

美国加利福尼亚州立法,将于2018年1月1日起,严格限制用于常规疾病预防的抗生素用量,禁止用抗生素饲喂动物以及非处方条件下对动物使用抗生素,在新的法规中,使用抗生素必须得到兽医的授权。

3.2 中国的禁抗 由于中国是抗生素生产、使用大国,需要负起责任来。农业部早已禁止使用各种抗生素滤渣;而2292号文件规定从2016年12月31日停止使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等。商品饲料中的抗生素使用也受到严格限制,有的禁止添加,如大部分抗生素;有的限量添加,如粘杆菌素,甚至近期正在讨论是否全部禁止添加。

自从有了PRRS、PCV2等,再加上近几年的霉菌毒素困扰,猪场的疾病更加复杂,各种细菌病层出不穷,严重影响了猪生产性能的发挥。为了提高养猪效益,必须控制疾病。

4. 兽用抗生素的替代品

4.1 疫苗(菌苗) 由于疫苗具有主动免疫的特性,接种一次(或两次)即可产生坚强的特异性免疫力,可以完全替代抗生素。

4.1.1 常用的细菌性疫苗 生产中常用的细菌性疫苗有猪丹毒/猪肺疫、大肠杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、肺炎支原体、萎缩性鼻炎、放线杆菌胸膜肺炎、沙门氏菌等,在个别猪场还有回肠炎疫苗。

4.1.2 疫苗的局限性 由于这种免疫力只是针对某一种(单苗),或某几种(联苗)细菌,而且很多细菌还没有疫苗,因此这种替代是不全面的。细菌的抗原性远比病毒复杂,免疫效果往往不能令人满意。当然,如果通过免疫接种诸如PCV2疫苗后可以减轻某些细菌病如链球菌、副猪嗜血杆菌等的感染压力,也可减少抗生素的使用量。

4.2 益生素 益生素又称益生菌、促生素、利生素、生菌素、益康素、活菌制剂等。益生素是选用动物正常菌群中的优势种群,经系列人工培养制成活菌制剂,再回归自然环境,发挥其固有的生理作用。益生素通过与有害菌竞争氧、营养或定植位点,抑制有害菌增殖,从而改善肠内菌群的平衡,使肠内环境得到净化。通过抗氧化作用、抗变异作用、生理活性作用、免疫刺激等方式对宿主发挥机体调节、机体防御、预防疾病、治疗疾病等功效。

4.2.1 益生素的种类 目前应用较多的有乳酸杆菌制剂、双歧杆菌制剂、芽孢杆菌制剂等。

4.2.2生产中的应用 益生素具有促进动物生长、提高饲料转化率、改善动物的健康水平和消化分解抗营养因子等作用。由于肠道是动物体内最大的免疫器官,粘膜下组织分布着大量的淋巴组织,故正常的肠道菌群可以保证肠道免疫组织的正常结构和功能,不仅对粘膜免疫,而且对全身免疫都会产生正面的效应。

4.2.3 与益生素有关的其他物质 

1)益生元又称化学益生素,是通过选择性促进肠道内某些有益菌的活性或生长繁殖,从而增进宿主健康,也就是有益菌的食物或者底物。益生元一般在胃肠道的上部既不能水解,也不能被动物吸收,但能够选择性地刺激肠内有益菌(双歧杆菌等)生长、繁殖或激活代谢功能,调节肠内有益于健康的优势菌群的构成和数量,从而起到增强宿主机体健康的作用。常见的有功能性低聚糖、酸化剂及中草药制剂等。功能性低聚糖是由2~10个单糖通过糖苷键连接形成的低度聚合糖。主要包括甘露寡糖(MOS)、低聚果糖(FOS)、大豆低聚糖(SOS)、异麦芽寡糖(IOS)、低聚乳果糖(LDL)、寡乳糖(GOS)、低聚焦糖(STOC)和寡木糖(XOS)等。

2)合生元是益生素与益生元结合的生物制剂,故它专指能选择性促进益生素作用的益生元复合物。2003年国家饲料工程技术研究中心首次采用微生物学鉴定、微量快速生化反应和离子色谱分析法等实验手段,将有益微生物与中草药活性成分结合起来,从78种植物中筛选出7种目标植物,采用大罐液体培养法生产有益芽孢杆菌菌种,然后采用空气压缩净化系统及气流干燥系统生产饲用芽孢杆菌添加剂,采用水提、醇提、脂提等定向提取技术提取植物多糖,然后运用均匀设计法将芽孢杆菌添加剂与植物多糖优化组合而成饲用合生素添加剂。

4.2.4 益生素等的局限性 由于益生素是依靠活菌发挥作用,因此在加工过程中很难确保每一批次的活菌数量;在运输、储存过程中可能发生部分活菌的死亡;部分益生菌在饲料制粒过程中也可发生死亡。大部分益生素都不能抵抗抗生素的作用,因此在使用抗生素前后最好不用益生素。

4.3 溶菌酶 溶菌酶又称胞壁质酶或N-乙酰胞壁质聚糖水解酶,是一种能水解致病菌中粘多糖的碱性酶,能够引起致病菌死亡。

4.3.1 溶菌酶作用 溶菌酶主要通过破坏革兰氏阳性菌细胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡糖之间的β-1,4糖苷键,导致细胞壁破裂,内容物逸出而使细菌溶解。还可与带负电荷的病毒蛋白直接结合,与DNA、RNA、脱辅基蛋白形成复盐,使病毒失活。因此,该酶具有抗菌、消炎、抗病毒等作用。另外,溶菌酶具有增强机体非特异性免疫力的作用,能与其他生物活性物质共同增强抗体的活性;还可增强抗菌药物的疗效。溶菌酶无抗药性。

4.3.2 溶菌酶的局限性 

1)溶菌酶主要作用于革兰氏阳性菌,对革兰氏阴性菌的抗菌作用比较弱;对没有细胞壁的细菌如支原体则无效。

2)溶菌酶属于蛋白质,对热不稳定,易受热或碱破坏。

3)溶菌酶 目前对溶菌酶的知识了解较少,质量标准难以把控,从而限制了畜牧业上的大规模应用。

4.4 抗菌肽 抗菌肽又叫抗微生物肽、抗生素肽,是在多种生物体内存在的具有广谱杀菌、抑病毒、抑杀肿瘤细胞等多种作用的一类活性多肽。

4.4.1 抗菌肽的功能 抗菌肽具有广谱抗菌活性,对细菌有很强的杀伤作用,尤其是其对某些耐药性病原菌的杀灭作用更引起了人们的重视。除此之外,人们还发现,某些抗菌肽对部分病毒、真菌、原虫和癌细胞等有杀灭作用,甚至能提高免疫力、加速伤口的愈合过程。

4.4.2 作用机理 抗菌肽破坏膜的完整性,使细胞内外屏障丧失,从而杀死细菌这一观点已得到基本统一的认识,但对其具体作用过程、是否存在特异性的膜受体、有无其它因子协同等问题尚不十分清楚。不同抗菌肽的作用机制可能不一样,尚待进一步研究。

4.4.3 抗菌肽的生产 已进入临床应用的基因工程药物多数是采用原核表达系统生产的,但由于抗菌肽对细菌的杀伤作用,不能用原核表达系统直接表达具有生物活性的抗菌肽,而如果采用融合蛋白的形式表达,将给表达产物的后处理带来很大麻烦。因此,国内外的研究者多采用真核表达系统进行抗菌肽基因工程研究。近年来,以酵母为基因工程受体菌的研究引起人们的重视,酵母具有比大肠杆菌更完备的基因表达调控机制和对表达产物的加工修饰及分泌能力,并且不会产生内毒素,是基因工程中良好的真核基因受体菌。国内研究者大量研究表明,利用酵母表达抗菌肽是一条可行的道路,如能在表达产率上得到进一步提高,将为抗菌肽早日进入临床应用奠定良好的基础。

4.4.4 抗菌肽的局限性 抗菌肽因为抗菌活性高,抗菌谱广,种类多,可供选择的范围广,靶菌株不易产生抗性突变等原因,而被认为将会在医药工业上有着广阔的应用前景。但由于在原核细胞表达产量始终难以上去,而且人工合成的产品活性很低,这就限制了抗菌肽的大规模工业化生产,因此真正的抗菌肽价格昂贵。

4.5 植物精油 植物精油是植物的次级代谢产物,是通过蒸汽蒸馏从植物的挥发性部分得到的混合物,是天然植物提取物的主要种类之一。在植物学上称为精油或香精油,商业上称为芳香油,化学和医药学上称为挥发油,广泛存在于植物体的花、果实、种子、叶、树皮、木质部和根等部位,是一类含挥发性芳香油的物质。

4.5.1 植物精油的作用 植物精油具有抗微生物作用、抗寄生虫作用、抗氧化作用、抗炎作用、免疫调节作用和促消化作用。在断奶仔猪饲料中不添加抗生素而添加植物精油后可提高断奶仔猪日增重和日采食量,降低料肉比和腹泻率,进而提高断奶仔猪的生产性能;添加植物精油后可提高断奶仔猪肠道乳酸杆菌的含量,明显降低大肠杆菌含量,抑制有害微生物生长;同时添加植物精油后可提高断奶仔猪的免疫功能,增强仔猪的免疫力和抗病力。

4.5.2 植物精油的局限性 植物精油的种类繁多,目前对其进行研究的只限于几种,不同的精油具有不同的特点,因此其具体的抗感染作用还需要详细研究。同时目前的试验仅限于肠道细菌、寄生虫感染的研究,对细菌全身性感染的防治作用还没有明确。理论上,植物精油的主要作用部位还是在肠道。

4.6 中药的抗菌作用 由于中药自身的复杂性、中药抑菌试验方法上存在的差异以及迄今为止尚未有判断中药抗菌作用的统一标准等原因,人们对中药抗菌作用的认识还很不一致并存在明显的误区。一些作者往往用“有抗菌作用”、“有不同程度的抗菌作用”、“有一定的抗菌作用”、“有明显的抗菌作用”等含混的提法表述中药的抗菌作用,甚至认为“清热解毒药临床上可作为中药中的抗生素看待。但通过大量实验发现,中药在体外仅有微弱的或没有抑菌作用,即使临床上抗菌作用很好的药物也是如此。

4.6.1 中药的抗菌作用在其对感染性疾病的疗效中到底占据的地位 一般情况下,中药对感染性疾病的疗效并不依赖其抑菌作用,因为临床用于治疗感染性疾病的以清热药为主的中药大多没有或仅有极微弱的抑菌作用,因此过分强调和夸大这些中药的抑菌作用是没有根据的。

4.6.2 中药的主要作用是调理 中药的抗感染作用十分复杂,可能涉及到解热、抗炎、抗毒素以及增强机体免疫功能等功效。如果像西药那样进行抑菌试验,就不能称为中药了,因为很多中医的现象不能用西医的理论解释。中医的优势是辨证施治。

4.6.3 中药能代替抗生素吗 回答是否定的。能用中药尽量用中药,但要完全替代还是非常困难的。单独一种中药抗菌作用不如抗生素,但具有抗菌作用的中药不容易产生耐药性,因为中药是多成分、多部位、多靶点起作用,而抗生素是针对某种细菌的某个环节起作用,经常用就容易产生耐药性。

4.6.4 中药的质量难以把控 中药的有效成分复杂,有时并不一定含量最高的活性最高,不同产地、不同季节收获、不同的部位、不同炮制方法等都会影响有效成分的含量。因此按西药制定质量标准进行检验是不恰当的。尤其是中药注射液,其纯度难以保证,因而经常出现过敏或更严重副作用。真正懂中兽医理论,又懂辨证施治的人太少了,大部分兽医都是按西医的理论用中药。

总之,抗生素是动物养殖中不可或缺的成分,由于滥用导致抗生素的作用下降,用药量逐渐加大,一方面造成环境污染,另一方面可导致严重的耐药性。在呼吁合理使用抗生素的今天,人们也在提倡无抗养猪。益生素、溶菌酶、抗菌肽、精油、中药等在一定程度上可以减少抗生素的使用量,但由于各自存在的一些难以克服的弱点,还不能担负完全替代抗生素的大任。通过改善环境、改善管理,合理免疫等综合措施,是可以减少抗生素使用量的。


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